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                  癌痛的藥物治療和三階梯指導原則(三)
                  發布單位:全國寧養辦 發布時間:2008-6-23

                                                                                  孫建純 王莉
                  (接上期) 
                          強阿片類止痛藥這是一組以嗎啡為“主打”藥品的強力鎮痛藥,主要應用于重度癌痛的第三階梯治療階段。

                   3. 1 藥理作用

                          在介紹弱阿片類止痛藥時, 曾簡單地提及了阿片類藥物的藥理作用。鑒于還有許多人對該類藥品的認識存有許多誤區,至今仍在很大程度上影響著這類藥品的正確應用和療效的發揮。所以, 在講解強阿片類藥物的治痛技術前, 將阿片類藥物的相關知識作一些延伸性的介紹。①天然的阿片類藥物來源于草本植物罌粟的果汁, 民間最早把它用于止瀉、止咳、安眠和減輕疼痛。但由于其眾所周知的“成癮性”內) 、鎮痛時間相對較短(4~6 小時) 、每日服藥次數較多(4~6 次) 。口服控(緩) 釋片的藥效出現較慢(1 小時以后) 、鎮痛時間相對較長(8~12 小時) 。芬太尼透皮貼劑在貼敷后需6 小時開始起效, 鎮痛時間可維持72 小時, 3 天更換一次即可, 鎮痛時間大大延長。但不論是哪種強阿片類藥物,它們的不良反應和毒副作用都是大同小異的, 只是輕重不同而已, 都需要適當地服用一些輔助類藥物加以拮抗才能緩解。耐藥性和成癮性問題臨床使用強阿片類藥物治療癌使用時的鎮痛效果,必須適當加大劑量。這種機體對藥物反應得包括醫務人員在內的廣大群眾一直對阿片類藥物具有恐懼心理,導致至今仍不能合理使用阿片類藥物。并且又不恰當地將這種觀念“移植”在癌痛患者的治療,也是癌痛治療中合理使用該類藥物的主要思想障礙。②阿片類藥物作用機制主要是通過它與體內各處的特異性阿片受體相結合而產生出多種的藥理效應。醫學研究證實,阿片受體是存在于細胞膜上的一種糖蛋白, 服用阿片類藥物并為機體所吸收后, 即與阿片受體結合并激活受體, 引起細胞內第二和第三信使系統功能的改變, 從而出現藥物在細胞水平上的藥理效應。人類的阿片受體有多種類型, 不同類型的受體介導不同種類的效應群。也就是說,各型受體都只與自己特定的阿片類物質相結合。現今已經發現的人類內源性阿片樣活性肽物質有3 種, 即腦啡肽、β2內啡肽和強啡肽。各種阿片肽對不同亞型的阿片受體有著不同的選擇性, 如β2內啡肽活化μ2受體和δ2受體、腦啡肽活化δ2 受體、強啡肽活化κ2受體, 從而對中樞神經系統產生止痛、鎮靜、鎮咳、欣快以及縮瞳、惡心、嘔吐、便秘甚至呼吸抑制等作用。
                  3. 2 使用方法和注意事項

                          顧名思義, 強阿片類藥物是所有治痛藥物中鎮痛效果最強、治痛療效也最確切可靠的一大類藥物, 而且其鎮痛用量無極限, 可把劑量調整到獲得最好的治療效果為止。但要強調的是, 此類藥物仍然是以口服用藥為主, 按時、足量服藥是取得良好治痛效果的基礎, 而不主張采用注射等有創方式給藥。
                          3.2.1  3種劑型的不同用法    由于藥物的不同劑型和起效快慢及有效成分在體內維持治痛時間的長短不同,在若干種強阿片藥中, 大致可分為即釋片(如鹽酸嗎啡或硫酸嗎啡即釋片) 、控(緩) 釋片(如美施康定、奧施康定、美菲康) 和長效制劑(如芬太尼透皮貼劑), 臨床上可根據不同癌癥病人的疼痛特點和經濟狀況加以選用。
                          通常情況下, 口服即釋片后的藥效出現較快(30 分鐘以內) 、鎮痛時間相對較短(4~6 小時) 、每日服藥次數較多(4~6次) 。口服控(緩) 釋片的藥效出現較慢(1 小時以后) 、鎮痛時間相對較長(8~12 小時) 。芬太尼透皮貼劑在貼敷后需6 小時開始起效, 鎮痛時間可維持72 小時, 3 天更換一次即可, 鎮痛時間大大延長。但不論是哪種強阿片類藥物,它們的不良反應和毒副作用都是大同小異的, 只是輕重不同而已, 都需要適當地服用一些輔助類藥物加以拮抗才能緩解。
                          3.2.2  耐藥性和成癮性    問題臨床使用強阿片類藥物治療癌痛時,常常會遇到藥物的耐受性問題。這是指病人在多次使用某些藥物達一定劑量后所產生的藥效逐漸降低,要想達到初始性漸漸降低的現象稱為耐受。可以這樣說,藥物耐受是一個正常的藥理反應。長期以來,由于對阿片類藥物的耐受現象認識不足, 加之又顧慮阿片類藥物的成癮性, 常常導致阿片類藥物使用劑量不足。大多數藥物耐受問題是產生于不合理的給藥方式造成的, 維持穩定的血藥濃度和有效的鎮痛劑量, 就可以大大減少藥物耐受性的出現。采取靜脈或肌肉注射等有創方式給藥, 造成血藥濃度的波動要比口服等無創給藥大得多, 藥物耐受性的出現也較無創給藥來得快。臨床觀察表明,癌痛病人藥量增加又常是病情變重的表現, 是疼痛強度增加的結果, 特別是晚期癌癥病人更為明顯。所以,不應當把藥物耐受與成癮性混為一談,兩者不是等同關系。大量的癌痛治療實踐和經驗證明, 在使用阿片類止痛藥緩解癌性疼痛的成千上萬的患者中, 發生成癮性的病人是極其少見的。
                          3.2.3 不可避免的不良反應    阿片類藥物最常見的不良反應有便秘、惡心、嘔吐、過度鎮靜(嗜睡) 、皮膚瘙癢、尿潴留等等。每個病人對不良反應的個體差異也很大,有些不良反應在治療1、2 周可以變得逐漸耐受(如惡心、嘔吐); 有些不良反應則可能在整個治痛期間始終不得緩解(如便秘) 。因此,對那些常見的不可避免的不良反應,應采取服用輔助類藥物等辦法給予積極的預防性治療, 以減輕病人的痛苦, 避免由于害怕不良反應的發生而影響使用阿片類藥物的信心。
                          3.2.4 注意對呼吸困難與呼吸抑制的鑒別 強阿片類藥物開始使用的最初幾天, 病人可能出現過度鎮靜, 即發生嗜睡現象。如無其它不良反應,應鼓勵患者堅持用藥或適當調整用藥劑量,而勿須停用藥物。要緊的是不能正確判斷呼吸抑制,常是妨礙患者足量用藥的障礙之一。人所共知,疼痛的客觀存在就是對呼吸抑制的本能性生理拮抗劑。所以在一般情況下,只要不是強阿片類藥物使用過量,癌痛病人很少發生呼吸抑制。一旦發生,及時用上呼吸興奮劑(納洛酮) 也可以得到妥善解決。關鍵是臨床上有時對呼吸抑制與呼吸困難的認癥不清,造成治療上的錯誤。
                  晚期癌痛病人常因嚴重的營養不良或低蛋白血癥發生水腫, 也可因癌性胸、腹水的大量出現或其他原因引發嚴重的呼吸困難, 尤其是呼吸系統腫瘤所造成的呼吸困難更為多見, 這樣的病人服用強阿片類藥物治痛時,切莫將其誤認為是出現了呼吸抑制。因為引發呼吸困難和呼吸抑制的原因根本不同,其癥狀也有著本質的區別,表現更是各異。呼吸困難的最明顯表現是呼吸急促、費力,次數增加,而呼吸抑制則是呼吸加深、變慢, 次數減少。所有阿片類藥物使用過量或積蓄, 都可能抑制腦干的呼吸中樞,尤其是抑制呼吸中樞對血液中二氧化碳張力變化的反應,這才是造成呼吸抑制的真正原因。
                  3. 3 常用藥物簡介
                          3.3.1 嗎啡即釋片 常用的有鹽酸嗎啡片(5 mg) 和硫酸嗎啡片(20 mg) 兩種即釋片, 口服為最佳給藥途徑, 其優點為易吸收、起效快、方便無創、費用低廉。癌痛病人初始劑量一般為4~6 小時服10 mg , 再根據治痛效果調整劑量大小, 增加幅度控制在前次劑量的50%~100%間。嗎啡即釋片除按常規服用外,在使用控(緩) 釋或長效劑型治痛藥期間,一旦出現癌性暴發痛時,立即口服一定劑量的即釋嗎啡,疼痛可以得到很快緩解。
                          3.3.2 嗎啡控(緩) 釋片 常用的硫酸嗎啡控釋片(商品名美施康定) 和鹽酸嗎啡控釋片(商品名美菲康) 。與即釋片的區別就在于藥物在體內維持的治痛時間不同,因此服藥的間隔時限也不同,但兩種劑型的止痛強度和效能無明顯的差異。由于控(緩) 釋片可以間隔12 小時服藥, 而且服藥后的血藥濃度相對保持平衡, 無明顯的血藥峰值和濃度的波動, 即減少了服藥次數, 又維持了較長時間的治痛效果, 有利于病人的日常生活起居和飲食睡眠, 并減少發生嗎啡耐藥性的機會, 所以更符合病人對鎮痛的要求。如果是從即釋片轉換成口服控(緩) 釋片嗎啡者, 可以將每日即釋片嗎啡的總量一分為二之后, 分作兩次間隔12 小時口服就行。要強調的是,控(緩) 釋嗎啡劑型一定要吞服而不能研碎或嚼服,否則控(緩) 釋片的作用就會變成即釋嗎啡了。對于不能口服的患者, 也可以通過直腸或陰道內用藥。其方法是: 盡量使病人在排空直腸內的糞便后, 用手指將藥片推入距肛門5 cm左右的直腸內,并盡量使其緊貼腸壁,以便逐漸溶化。女性患者在月經期過后的時段里,也可將藥片塞入陰道,通過陰道黏膜逐漸吸收溶化的嗎啡。無論是通過直腸還是陰道途徑給藥, 它們與口服用藥的效價基本相同, 而且可以減少肝臟對藥物的首過效應,不良反應也較口服明顯為輕。
                          3.3.3芬太尼透皮貼劑 商品名稱多瑞吉, 是一種經皮膚吸收給藥的強阿片制劑, 也是世界上第一個采用高科技含量技術,通過非消化道途徑向體內釋放穩定的麻醉性鎮痛藥。其有效成分系人工合成, 鎮痛強度是嗎啡的80~100 倍, 每次用藥后鎮痛時間可長達72 小時。本品用于頑固性的慢性癌痛,對于不能口服用藥者尤為適合。由于藥物是經皮膚和皮下組織吸收后直接入血發揮作用, 所以不受消化道內因素的影響, 也避免了首過效應的發生, 同時, 不良反應較口服嗎啡要相對為輕。該藥有每貼含芬太尼215 mg 和510 mg 兩種劑型,使用劑量可按每小時25μg 開始計算并認真滴定,即首次從貼敷215 mg劑型的多瑞吉開始,逐漸增加到最佳的個體化藥量。既往使用過口服嗎啡制劑的病人, 若有需要, 可以通過換算后改為貼敷多瑞吉。換算公式為:口服嗎啡類制劑的24 小時總量(mg) / 2 = 1次貼敷多瑞吉72 小時劑量(μg) 。如果病人每天口服嗎啡的個體化總量為100 mg ,若改為貼敷多瑞吉,可按100/ 2 = 50(μg/ h) ,即每次貼敷5 mg多瑞吉1 貼即可,72 小時更換1 次。需要強調的是,多瑞吉應貼敷在皮膚既清潔干燥又較為平坦的部位(如前胸、后背、大腿內側等) , 而不是哪痛貼哪; 疼痛得到控制后不要隨意將貼劑揭下, 而要持續到72 小時再更換; 體溫增高會影響芬太尼的吸收速度,因此貼敷過程中不要加熱或加壓,發熱病人要慎用; 對于有腦水腫顱壓增高、慢性阻塞性肺部疾患、肝及腎功能不全、過度消瘦衰弱或老年病人,要減量使用或不用。
                  4 輔助類藥物
                          主要是指用于增強鎮痛效果, 治療各種難治性疼痛, 或針對一些止痛藥所引起的不可避免的不良反應所投予的藥物。
                          4. 1 抗抑郁藥 對于許多得知自己身患絕癥后而精神抑郁的病人, 應適時、適度地服用抗抑郁藥(如三環類藥物阿米替林、多慮平等) , 必要時還可聯合使用異丙嗪、卡馬西平等, 有增強鎮痛作用和減輕精神抑郁的作用。同時做好心理輔導和精神紓緩工作,對于改善病情至關重要。
                          4. 2 神經安定藥 多數癌痛病人伴有精神緊張、焦慮和失眠等精神性癥狀,可服用安定、氯丙嗪等神經安定藥加以緩解。
                          4. 3 抗驚厥藥 對于少數頑固性、難治性癌痛,尤其是伴有神經2病理性疼痛的病人, 在進行藥物鎮痛的同時, 加服諸如卡馬西平、加巴平等抗驚厥藥及皮質激素類藥物,常可增強止痛效果。
                          4. 4 胃腸道動力藥 由于口服止痛藥物而引起惡心、嘔吐、便秘等消化道癥狀的發生率相當高,對其進行預防治療應與治痛同等重要。常規服用胃復安、維生素B6、嗎叮啉等,都可不同程度地減輕惡心、嘔吐的發生。也可用口含生姜片、話梅等“土辦法”緩解惡心、口干、口苦等不適。對便秘病人則要鼓勵其多進富有高纖維素的食物、水果的同時,還應囑其多喝湯水,并口服果導、麻仁丸、番瀉葉或蜂蜜、香油類導瀉潤腸類藥品,必要時也可用開塞露或進行灌腸。
                          4. 5 利尿藥 常用于尿少、浮腫或有胸、腹水的晚期病人, 用藥過程中不要忽視患者體內的水電解質平衡的問題。對于由血液或淋巴液回流障礙所造成的肢體水腫(多為無指壓痕性的“白腫”) ,不妨試用仙人掌片、蘆薈泥或生馬鈴薯片局部外敷的民間驗方加以處置,常會使腫脹消除或部分消除。
                  5 結論
                          •治療癌性疼痛有許多藥物可供選擇。遵循三階梯治痛原則, 服用合適的藥物和劑量, 同時注意處理可能發生的不良反應,能夠充分緩解絕大多數患者的疼痛。
                          •適合每一個患者控制癌痛的藥物劑量和措施不同,在治療過程中需要采取個體化方案。
                          •杜冷丁是適于治療急性疼痛的阿片類藥物,不適合用于治療癌癥引起的慢性疼痛。
                          •疼痛增強時應正確調整口服止痛藥物的劑量,對于阿片類藥物可能引發成癮性的顧慮不應成為充分止痛的障礙。
                          •對于患者和家屬來說,不充分的疼痛治療會增加他們不必要的精神壓力,而充分的治痛可以極大地提高他們的生活質量。
                  (全文完)
                   

                   

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